病毒也能用來治病？噬菌體療法——用魔法打敗魔法！

作者：趙蓓

在我們的印象中，病毒往往是引發疾病甚至癌癥的感染源，易變異，治療方法有限，令人談之色變。但有一類病毒，自從它被發現后就一直被科學家視為有望治療細菌感染的藥物，那就是噬菌體。科學家們對噬菌體的研究和改造，甚至早于當前已普遍使用的抗生素。雖然研究進展緩慢，但噬菌體治療（phage therapy）正逐漸體現出抗生素所不具備的優勢，可以在腸炎、敗血癥、身體不同部位感染等疾病中發揮作用。

噬菌體，顧名思義就是以細菌為宿主的一種病毒。細菌能感染動植物，而噬菌體能感染細菌，并在其中復制繁殖，有時還會直接造成細菌的裂解，釋放出來的噬菌體再去尋找下一位宿主。有細菌的地方就有噬菌體，而我們人體內也不例外，在我們皮膚、腸道等部位的菌群中寄生著高達幾十億的噬菌體。

(資料圖片)

圖1. 噬菌體捕食細菌

噬菌體感染細菌的一大特點就是有選擇性，一種噬菌體只能利用一類細菌，如果噬菌體的尾絲蛋白剛好能跟細菌表面的蛋白質或脂多糖適配上，就好像鑰匙插到鎖眼里，細菌的大門才能向噬菌體敞開。

正是由于噬菌體對細菌的感染存在這一特點，使得它具備了抗生素沒有的優勢，就是殺菌時有針對性。目前常用的抗生素，比如青霉素、頭孢菌素、四環素、阿奇霉素、萬古霉素等，吃下去都會殺死一大片細菌。每次感染我們的病原菌可能只有一兩種，例如金黃色葡萄球菌、艱難梭菌等，但抗生素的無差別攻擊也會消滅我們自身的腸道菌群，真正做到了殺敵一千自損八百。

另一個棘手的問題是耐藥性病原菌越來越多，抗生素對他們來說完全不起作用，因為他們正是逃脫了抗生素的幸存者，經過抗生素的篩選，不耐藥的都死了，耐藥的反而逐漸發展壯大。有些病原菌甚至可以逃避多種抗生素的打擊，而我們對這些多重耐藥的超級病原菌束手無策，只能依靠自身免疫系統的抵抗。

除了實驗室中的研發性實驗，噬菌體治療也有少數的臨床案例。其中一個病人是一位68歲的美國人，其胰臟附近出現了多重耐藥的鮑曼不動桿菌感染，在多抗生素聯合作用無效的情況下，病人陷入昏迷和腎衰竭，面臨死亡的威脅。為其治療的加州大學圣地亞哥分校提出了使用噬菌體療法的申請并獲得了FDA批準。最終病人接受了包含9種噬菌體的治療，使得細菌感染得到控制，各項生理指標逐漸改善。噬菌體治療總共持續了11周，留院觀察245天后，病人痊愈回家并重返工作。

另外一項剛剛發表的研究顯示，由5種噬菌體混合的雞尾酒療法可以抑制腸炎病人體內多重耐藥菌肺炎克雷伯菌的繁殖，從而治療由其引發的腸炎，該研究目前已進入臨床I期實驗 [1]。

既然噬菌體治療能夠救命，為什么還沒有在臨床上大規模展開使用呢？

噬菌體療法的研究一直面臨重重困難。從1919年第一例噬菌體治愈痢疾的病例后，一直停停走走，緩慢持續地發展著。

噬菌體療法的標準化比較困難。首先噬菌體療法往往不是一種噬菌體，而是幾種噬菌體的混合，對于不同的感染就要設計不同的組合， 每種疾病都需要定制和優化，組合中的噬菌體菌株選錯了就起不到殺菌的作用，選多了又是一種浪費，成本較高，標準化更加困難。

噬菌體治療也存在耐藥性問題。既然有多重耐藥性的細菌，就也會存在抗噬菌體的細菌，在治療病人的一些案例中，科學家們已檢測到能夠逃逸噬菌體入侵的細菌，他們或是通過改變自身細胞表面與噬菌體結合的受體結構，或是待噬菌體侵入自身細胞后破壞噬菌體的基因組，實現自我防御。

雖然細菌想逃，但噬菌體也不會坐以待斃，畢竟沒了宿主自己是生存不下去的。既然細菌表面的受體蛋白結構會變，那噬菌體尾部的纖維，也就是用來與細菌結合的部位就跟著變，這種你追我趕的共進化在致病性大腸桿菌和依附于他的噬菌體之間體現的淋漓盡致 [2]。還有一些噬菌體自身攜帶甲基轉移酶，可以保護自身基因組不被宿主細菌的破壞 [3]，順利實現在宿主體內的復制繁殖。

噬菌體的這些特性和快速進化的能力讓科學家們始終對噬菌體療法充滿希望，利用它們自身的特性加之基因編輯技術等手段，或許會開發出更穩定的噬菌體治療藥物。另外，有針對性地清除“壞菌“、保留“好菌”對其他菌群相關疾病（如腫瘤、代謝疾病等）也有著值得開發的廣闊空間。盡管前路仍然困難重重，但面對超級耐藥細菌的威脅，人類可能真的需要求助于噬菌體這種最小的生物體，并為噬菌體療法的研發投入更多的時間和成本。

1. FedericiS, Kredo-Russo S, Valdés-Mas R, et al. Targeted suppression of humanIBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment ofintestinal inflammation. Cell. 2022;185(16):2879-2898.e24.

2. Salazar,K.C.; Ma, L.; Green, S.I.; Zulk, J.J.; Trautner, B.W.; Ramig, R.F.; Clark,J.R.; Terwilliger, A.L.; Maresso, A.W.; Goldman, G.H. Antiviral resistance andphage counter adaptation to antibiotic resistant extraintestinal pathogenicEscherichia coli. MBio 2021, 12, e00211-21.

3. Murphy,J.; Mahony, J.; Ainsworth, S.; Nauta, A.; van Sinderen, D. Bacteriophage orphanDNA methyltransferases: Insights from their bacterial origin, function, andoccurrence. Appl. Environ. Microbiol. 2013, 79, 7547–7555.

標簽： 噬菌體療法 科學家們