一劑科學 | 《Nature》發文：導致新冠危重癥的罪魁禍首可能是流氓抗體

捷克某醫院的重癥監護室正在接收一名新冠患者

在新冠肺炎出現一年多之后，關于這種疾病的許多謎團仍然存在：為什么有些人的病情比其他人嚴重得多？為什么有時在身體已經清除新冠病毒后，肺損傷還會繼續惡化？新冠患者持續數月的多器官后遺癥背后原因是什么？越來越多的研究表明，其中一些問題可能是由免疫系統錯誤地轉向身體來解釋的——這種現象被稱為自體免疫。

“這是一個快速發展的領域，但所有證據都在趨同，”耶魯大學醫學院的免疫學家亞倫（Aaron Ring）說。

在大流行初期，研究人員提出，有些人對新冠病毒感染的免疫反應過度活躍。稱為細胞因子的免疫系統信號蛋白可能會上升到危險水平，導致“細胞因子風暴”和對人體自身細胞的損害。臨床試驗現在表明，如果在正確的時間給藥，一些免疫抑制劑似乎可以降低重癥患者的死亡率。

已有研究表明，細胞因子風暴是新冠患者病情惡化的主要臨床特征

但研究新冠病毒的科學家們也越來越多地強調自身抗體——一種攻擊身體免疫防御元素或心臟等器官中特定蛋白質的流氓抗體。耶魯大學免疫學家巖崎（Akiko Iwasaki）說，細胞因子風暴往往會導致全身性的、短期的問題，而自身抗體則被認為會導致有針對性的長期損害。

即使是健康的人也會產生自身抗體，但通常產生量較少，而且這些分子通常似乎不會造成損害或攻擊免疫系統。然而，研究人員也有證據表明，邪惡的自身抗體其實在許多傳染病中起著作用。

有幾種理論可以解釋自體免疫如何從新冠病毒和其他感染中出現。有些人可能傾向于產生自身抗體，然后在感染期間造成嚴重破壞。或者，感染可能直接引發自身抗體的產生。如果研究人員能夠建立這種聯系，他們或許能夠提出治療途徑，既能針對新冠病毒的影響，也針對其它由病毒引起的疾病。

01：尋找自身抗體

9月下旬，由洛克菲勒大學卡薩諾瓦（Jean-Laurent Casanova）領導的一個小組報告，在987名新冠重癥患者中，超過10%的抗體可以攻擊和阻斷1型干擾素分子的作用，而1型干擾素分子通常有助于加強對外來病原體的免疫反應。研究人員說，這是一個驚人的比例，因為人們的抗體庫通常差異很大，并且在本次研究的對照組中也沒有人擁有這些抗體。研究人員還在人們感染新冠肺炎之前監測到這些抗體，因此卡薩諾瓦認為有些人可能在基因上傾向于產生它們。并且自身抗體在男性中比女性更常見——這可能是新冠肺炎對男性打擊更大的一個因素。

一名新冠肺炎痊愈后出現疲勞現象的男性患者在一家醫院接受超聲波檢查

相關的第一篇論文發表于1984年，第一次表明了“針對干擾素的自身抗體可能會提高患傳染病的風險”，從那時起證據已經積累。而現在，新冠病毒正在引起人們對這種聯系的更多關注。

卡薩諾瓦現在正在篩查40000人，看看有多少人已經存在自身抗體，并確定他們的年齡、血統和性別分布是否與重癥新冠病毒的分布相匹配。

其他研究小組支持卡薩諾瓦的自身抗體研究。巖崎、亞倫等人對194名新冠病毒嚴重程度不同的患者和醫院工作人員進行了廣泛的自身抗體篩查，發現受感染個體中針對免疫系統的自身抗體的流行率高于未感染者。他們發現了攻擊B細胞的自身抗體，以及一些攻擊干擾素的自身抗體。

這項研究也表明，新冠病毒可能會導致身體產生攻擊自身組織的自身抗體。一些感染者的血管、心臟和大腦中都有針對蛋白質的自身抗體。這非常關鍵，因為在新冠大流行中看到的許多癥狀都與這些器官有關。目前尚不清楚新冠肺炎感染是否導致身體開始產生這些自身抗體，或者感染者是否已經擁有這些自身抗體。巖崎表示，他們希望研究確定是否存在因果關系，而這將需要在人們被感染之前獲得更多的血液樣本。

想要確認是否因感染新冠才產生自身抗體，需要在患者感染前預先采集血液樣本

布魯塞爾自由大學免疫學家、歐洲創新藥物倡議前主任米歇爾戈德曼補充說，研究人員還發現了針對磷脂分子的自身抗體。于11月發表的最大規模此類研究發現，在172名新冠肺炎住院患者中，有52%的人有這些自身抗體。“這是一個真正的問題，”他說，因為一些磷脂在控制血液凝固方面發揮作用，（產生針對它們的抗體）會導致身體在抵御新冠肺炎時出現差錯。

本月，另一項研究報告發現了可能由新冠肺炎激發的自身抗體。紐約大學的急診醫生大衛（David Lee）與紐約大學微生物學家羅德里格斯（Ana Rodriguez）等人合作分析了86名新冠肺炎住院患者的血清樣本。他們尋找針對諸如膜聯蛋白A2等蛋白質的自身抗體，這特別令人感興趣，因為它有助于保持細胞膜穩定并確保肺部小血管的完整性。研究人員發現，與非危重癥患者相比，死亡患者的抗膜聯蛋白A2抗體平均水平顯著升高。與其他研究一樣，目前尚不清楚這些自身抗體在感染冠狀病毒之前是否存在。

在巴黎一家診所進行的MRI掃描顯示新冠肺炎如何損害患者的肺部

自身抗體理論可能解釋了新冠肺炎危重癥狀出現的一些延遲。如果由病毒感染引發的細胞損傷和炎癥引起，自身抗體將需要幾周時間才能在體內積聚。這可能就是為什么在一個人出現發燒等癥狀后很長時間才會出現對肺部等組織的大部分損害。通過這種方式，自體免疫可能是在病毒被清除后依然持續致命破壞的真正罪魁禍首。

02：一個有「感染力」的想法

多年來，科學家們已經確定了許多產生自體免疫的感染實例。一些報告表明，感染瘧疾寄生蟲會導致身體開始攻擊紅細胞，導致貧血。導致腺熱病（也稱為單核細胞增多癥）的EB病毒與包括狼瘡在內的數十種自體免疫性疾病有關。免疫學家阿尼什（Anish Suri）說，要找到確鑿的聯系可能很困難，因為很難證明感染是自體免疫性疾病的原因，還是它們在體內突然出現的其他原因。

鏈球菌性喉炎是一個公認的例子。如果不及時治療，這種由化膿性鏈球菌引起的疾病會引發一種稱為風濕熱的自體免疫反應，這種反應會攻擊器官并導致永久性心臟損傷。其他細菌也可能導致自體免疫：胃病幽門螺桿菌被認為會導致一種稱為免疫性血小板減少性紫癜 (ITP) 的疾病，患者的免疫細胞開始破壞血液中的血小板。

當身體缺少血小板時，所有出血部位將難以止血，輕微碰撞或無需明顯原因也會使皮下出現瘀傷，類似血友病癥狀。相關鏈接：“傳男不傳女”的“貴族病”——血友病

以色列自體免疫性疾病中心負責人肖恩菲爾德（Yehuda Shoenfeld）懷疑新冠肺炎可能會導致自體免疫性疾病。去年6月，他發表了一篇關于新冠肺炎和自體免疫的文章，并引用了2020年4月一名65歲新冠肺炎女性的病例報告，該女性的血小板計數急劇下降，需要輸注血小板。盡管沒有足夠的證據證明這是ITP，但文獻中還有幾十個與新冠肺炎相關的ITP病例。

有些人可能具有對感染產生自體免疫反應的遺傳傾向。例如，某些個體具有編碼免疫系統蛋白HLA-DRB1的DNA，肖恩菲爾德說該蛋白因與自體免疫有關而“臭名昭著”。他強烈懷疑一種相關的蛋白質HLA-DQB1使接種現已停產的H1N1“豬流感”疫苗的人增加了嗜睡癥的風險，這種嗜睡癥被認為是由對大腦神經元的自體免疫攻擊引起的。

另一種理論是，感染引起的炎癥可能會引發免疫系統錯誤地將被破壞的細胞噴出的內容物視為“異物”，并產生針對這些細胞碎片的自身抗體。伴隨炎癥的組織損傷是身體開始攻擊自己的一個重要原因，分子生物學家吉爾伯特（Leona Gilbert）說：“這會加速發展自體免疫性疾病。”

03：重新思考治療方法

如果使人們易患新冠肺炎或感染其它病毒的原因中存在自體免疫因素，則可能會對治療方法產生影響。卡薩諾瓦說，如果預先存在的針對干擾素的自體免疫可能使人們面臨更大的患病風險，那么實驗室和醫院進行自身抗體的血液檢測可能有助于識別它們。

自身抗體在新冠疫情中的發現或許會推動個性化精準醫療的進步

如果這些人感染了新冠病毒，卡薩諾瓦建議，他們可以盡早接受干擾素-β的補充，這種干擾素不像其他干擾素那樣容易受到免疫系統的攻擊。去年11月，一項初步研究發現，一種吸入形式的干擾素-β似乎可以改善新冠病毒患者的臨床狀況，促使對該療法進行更大規模的試驗。

干擾素替代品旨在增強免疫系統的活性。但是，如果自身抗體攻擊肺和大腦等器官，對抗它們的策略可能是需要直接對免疫系統進行抑制。

甚至在自身抗體成為關注焦點之前，“細胞因子風暴可能是罪魁禍首”的猜想使人們嘗試免疫抑制類固醇（如地塞米松）或關節炎藥物托珠單抗和Kevzara。世界衛生組織現在“強烈建議”在重癥病例中使用地塞米松，英國在2010年1月7日的臨床試驗表明該類關節炎藥物可降低重癥監護患者的死亡率后，正在將這種關節炎藥物用于重癥新冠患者。

免疫抑制類固醇地塞米松被用于治療處于危急狀態的新冠肺炎患者

醫生強調，無論是用于平息細胞因子風暴還是試圖解決自體免疫問題，藥物的給藥時間都需要謹慎，以免干擾免疫系統對抗新冠的戰斗。阿尼什指出，廣譜免疫抑制劑會使身體更容易受到感染。

科學家們非常有興趣了解自體免疫是否也與長期新冠肺炎感染有關。“首先，我們不知道這些自身抗體是否會導致長期的新冠感染，如果確實如此，那么他們會持續多久？身體會持續產生這些抗體多久？” 亞倫說。但回答這些問題是一項復雜的工作，因為人們平常就會產生許多不同種類的抗體，包括自身抗體。

亞倫希望，對病毒和自體免疫的研究最終能夠為感染病毒后產生自體免疫的患者（可能包括新冠肺炎）提供急需的答案，幫助醫生做出正確的判斷。

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排版：原能細胞-EAIS

編譯：原能細胞-EAIS

標簽： 自身抗體 自體免疫 免疫系統